2099 年,火星 A-3 區航站樓!


一艘來自地球的客運飛船緩緩落地,艙門打開,第 51 批移民走下飛船,向隔離區走去。走在隊伍末尾的壯漢步履蹣跚,隔離服的面罩上已經布滿水汽,一個踉蹌之后倒在了地上,隔離服撕破,淡黃色的氣體擴散而出。


航站樓立刻響起一級警報,人群騷動。


3 日之后,火星也被 “超級細菌” 攻破,重蹈 50 年前地球的覆轍,人們又不得不快速啟航,尋找下一個容身之所。


時間線回到 2049 年,兩級冰川融化,一種古老的致病菌順著洋流匯入地球生態,幾輪基因突變之后,“超級細菌” 誕生,超強的耐藥性讓現有的抗生素都無能為力。僅僅一個月,地球人死傷過半,科學家們快速啟動了火星移民計劃……


上述場景大概率會出現在科幻電影中,而不是出現在現實生活中,因為科學家們早就已經開始了針對耐藥細菌的研究。


1、以DNA為編碼,專業的“生物碼農”來了


利用大腸桿菌合成大宗化工材料,以此擺脫人類對石油原料的束縛;通過改造酵母菌生產青蒿酸和稀有人參皂苷,降低制藥成本,促進新藥研發;引導工程菌不“誤傷”正常細胞,專一攻擊癌細胞……合成生物學的美好前景令人神往。


作為全球首屆生物開發者大會發起者之一,小熊貓生物創始人郭昊天表示,近年來,隨著專業分工越來越細,生物醫藥產業鏈條上出現了一個中間群體:他們既不研究生命基礎機制,也不從事臨床試驗或放大生產,而是專門從事發酵產品的菌株開發、底盤微生物的重構、蛋白質藥物設計,甚至是分子育種、類器官改造等,業內把這群人稱為“生物開發者”。


正如IT產業有寫代碼的軟件工程師一樣,生物開發者以DNA為“編碼”,專注于生物技術的源頭創新。比如,小熊貓生物提供的合成生物學細胞編程技術,就是給細菌編輯一段DNA代碼,讓它們根據實驗要求在細胞中“自主”完成工作。


上海交大副教授童垚俊則利用“基因剪刀”CRISPR為放線菌構建了一個多能遺傳操作“工具箱”。這些經過特定“設計和改造”后的微生物,有望兼容多種代謝途徑,成為智能微生物細胞工廠,去行使環境污染物的高效生物降解、生物活性分子的綠色環保合成、特定藥物分子的原位靶向遞送治療等多種功能。


2、加速抗生素開發


2017 年,世界衛生組織列出了 12 ?種對人類健康威脅最大的耐藥菌名單,其中鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌被列為 “極大危害” 級別。


專業的“生物碼農”來了!合成生物學技術能創造出超級細菌疫苗嗎?


圖丨 2017 年世衛組織新型抗生素研發重點病原體清單(來源:生輝 SynBio 根據公開資料整理)


抗生素的濫用導致了細菌耐藥性的增加,意味著常規的抗生素治療方案無法有效治療細菌感染,等待患者的只有死亡。2010 年日本帝京大學醫學部附屬醫院爆發了多重耐藥鮑曼不動桿菌感染事件,這種幾乎可以抵抗所有抗生素的超級細菌,最終導致了 53 例患者感染,27 例死亡, 其中 9 例的主要致死原因是鮑曼不動桿菌感染。


臨床上常用的抗生素只有幾百種,且隨著細菌耐藥性的不斷增強,一線抗生素不斷失效,目前可使用的或正在開發中的新型抗生素,特別是用于對付革蘭氏陰性細菌的藥物寥寥無幾。開發新型抗生素迫在眉睫,但新型抗生素的研發周期長,而且細菌耐藥的發展速度遠遠快于新藥的研發速度。


而合成生物學技術在抗生素的發現、改進和生產方面都有其獨特優勢。


合成生物學最成熟的應用領域之一就是生物制造,改造底盤微生物以生產目標分子,包括大宗化學品、高值天然產物、醫藥中間體等等。


而抗生素是指由微生物(包括細菌、真菌、放線菌屬)或高等動植物在生活過程中所產生的具有抗病原體或其他活性的一類次級代謝產物。將微生物的次級代謝產物進行科學合理調整、創新再造,可以提高其藥物活性,在藥物治療方面的效果大大增強,比如博來霉素與糖肽類抗生素這兩類藥物,單獨使用疾病治療效果不是很明顯,但是運用生物合成技術,研發出雜合糖肽類抗生素后,臨床效果倍增。


對于一些發現很早但是有毒副作用的 “老藥”,合成生物學技術可以讓其 “新生”。


慶大霉素作為氨基糖苷類抗生素的典型代表,曾一度是治療革蘭氏陰性細菌感染的首選藥物,但因其自身的腎毒性和耳毒性問題,臨床上使用較為謹慎。


近日,武漢大學藥學院鄧子新院士團隊孫宇輝教授課題組與英國劍橋大學、巴西圣保羅大學團隊關于慶大霉素雙脫氧催化機制的最新合作研究成果在《美國化學會催化》發表。論文完成了曾經抗感染明星藥物慶大霉素復雜生物合成途徑的最后一塊 “拼圖”,為研制出更高效、更安全的慶大霉素等新型氨基糖苷類藥物提供了藍圖。


合成生物學技術也在抗生素的生產環節也做出了重要貢獻,其中一個經典案例就是青蒿素,青蒿素最開始也是從黃花蒿植物中提取,產量和效率低下。


專業的“生物碼農”來了!合成生物學技術能創造出超級細菌疫苗嗎?


圖丨在大腸桿菌中構建青蒿酸合成途徑(來源:JSM Cell Dev Biol 1 (1): 1002.)


2005 年,Amyris 的創始人之一、加州大學伯克利分校 Jay Keasling 教授研發出了能夠產生青蒿素前體 —— 青蒿酸的酵母菌株,后經多年研究,在 2013 年實現了將基因線路移植到工程微生物中,實現了青蒿素的半合成,提高了青蒿素的生產效率。


除了抗生素的生產制造,合成生物學在疫苗領域的應用也為阻止 “超級細菌” 的爆發提供了新思路。


3、合成生物學疫苗設計新思路


疫苗接種在人類健康史上對于控制嚴重致病菌的感染、流行起到了重要的作用,特異性疫苗可以從源頭上控制超級細菌的傳播與感染。


肺炎鏈球菌疫苗的應用就是一個成功范例。2000 年上市的第 1 代肺炎球菌疫苗為七價肺炎疫苗 (PCV7) , 有效地預防了 7 種血清型的肺炎鏈球菌的感染,但其保護效果僅限于疫苗內的血清型別,隨著疫苗使用過程的延長,疫苗血清型以外菌株所致的感染增加, 并且耐藥性也增強,主要為血清型 19A。


2010 年新一代十三價肺炎疫苗 (PCV13) 上市, 該疫苗可以預防 13 種血清型肺炎鏈球菌,包括了耐藥的肺炎鏈球菌血清型 19A, 顯著降低了耐藥肺炎鏈球菌包括血清型 19A 的感染。


國家 “十一五” 重大科技專項課題首席專家、第三軍醫大學醫學檢驗系(藥學院)生物制藥教研室主任鄒全明教授曾發文介紹超級細菌疫苗的優勢與特點主要為: 1、疫苗的使用不受臨床現有細菌耐藥機制的影響;2、疫苗可以大大降低細菌的感染從而減少抗生素的使用, 打破了 “抗生素使用 - 耐藥 - 抗生素濫用 - 泛耐藥” 的惡性循環;3、疫苗具有非常強的特異性, 僅僅針對特定的病原菌,不會對人體的正常菌群產生影響,克服了抗生素使用導致菌群失調的副作用。


“超級細菌” 疫苗研發已被 WHO、歐美國家政府及輝瑞、諾華、葛蘭素史克等醫藥巨頭公司所重視。


專業的“生物碼農”來了!合成生物學技術能創造出超級細菌疫苗嗎?


鄒全明團隊已研制國際首個靶標最多、效果最佳的金黃色葡萄球菌疫苗, 正在開展 Ⅱ 期臨床試驗。


該疫苗為國際上抗原組分最多、最有效的五價金黃色葡萄球菌疫苗,其免疫攻毒保護率 (85% ~ 100%) 顯著高于國際同類疫苗, 是我國第 1 個自主研發的超級細菌疫苗。目前該疫苗已完成 318 名志愿者參加的 Ⅰ 期臨床試驗, 安全性與免疫原性良好。正在北京積水潭醫院、四川大學華西醫院、南京鼓樓醫院等 10 余家醫院開展臨床多中心的 Ⅱ 期臨床試驗。


而合成生物學為疫苗研制提供了全新的技術平臺和技術路線,從工程的角度考慮,這些技術平臺和技術路線就像模塊一樣,方便組裝和替換,利用不同的元件,可以組裝成不同的疫苗。而不同病原微生物的保護性抗原,則是技術平臺中的一個個可變模塊,它們與對應模塊之間的相互替換,在原則上并不會改變整個技術平臺的穩定性和有效性。


研究較多的是針對病毒和細菌疫苗的改造?,F有疫苗的安全性和有效性之間的平衡往往很難實現,而且還受到多種技術挑戰的影響。


專業的“生物碼農”來了!合成生物學技術能創造出超級細菌疫苗嗎?


圖丨基于合成生物學的疫苗設計(來源:Cell 184, February 18, 2021)


減毒活疫苗效價高,可以提供持久保護,但大多數病毒都不存在合適的低毒種,通過連續培養進行毒性衰減的方法需要很多年,并且可能無法產生安全的菌株。滅活疫苗更容易產生,但主要是激活體液性的短期保護。


所以,現在需要一種短時間內就可研制成功、高效的、不會發生毒力逆轉的減毒活疫苗。


低成本核酸合成的出現使合成生物學家能夠利用大規模同義突變重新設計整個病毒基因組,利用密碼子的簡并性以及一些物種的特定密碼子,有目的地使用稀有密碼子,減少人類細胞中病毒蛋白質的產生,從而在不需要詳細了解病毒功能的情況下快速可靠地產生減毒病毒。


2016 年 12 月,北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室周德敏 / 張禮和研究團隊在 Science 上發表了的一項突破性研究進展,該團隊發明了人工控制病毒復制從而將病毒直接轉化為疫苗的技術。


這種疫苗能激活機體的全部免疫原性,而且病毒感染細胞后,不會在細胞中進行自我復制。論文發表后被國際同行評價為病毒疫苗領域的革命性突破,并于 2018 年 2 月入選 2017 年 “中國科學十大進展”。


而針對耐藥細菌的疫苗已經有一些公司落地,上海羽冠生物技術有限公司(以下簡稱 “羽冠生物”)是一家疫苗及活菌藥物研發商,今年 3 月獲得了 1400 萬 美元種子輪融資,其專有的的合成生物學和抗原發現平臺能夠對病原菌進行理性化設計和再編程,從而開發出更安全有效的疫苗。


羽冠生物創始人兼首席執行官林秋彬博士曾公開表示,公司的首個項目專注于抗微生物耐藥性(AMR)問題,AMR 已經成為全球公共衛生的主要威脅之一,預計到 2050 年,該問題每年將會導致約 1000 萬人死亡。傳統的疫苗技術在開發耐藥細菌疫苗上屢屢受挫,例如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)至今未有疫苗成功上市。羽冠生物將使用這筆融資快速推進 AMR 合成疫苗項目,同時進一步完善現有的技術平臺。


包括合成生物學在內,更多生物技術的出現,正在改變我們對于人類重大生存問題的解決思路,瑪雅的預言尚未成真,誰又能知道百年后的世界又將如何?


4、解決海量操控難題,亟需提升“生物算力”


僅一立方米大小的生物反應器,一年時間生產的淀粉量就相當于5畝玉米地,這就是二氧化碳人工合成淀粉創造的“奇跡”。令人驚嘆的奇跡背后,是科學家從海量生物化學反應數據中設計出的一條僅包含10步主反應的從甲醇到淀粉的人工合成路線。


如果說人工合成淀粉還是實驗室里的初步探索,生物開發者的身影在產業界已無處不在。芬凱科技董事長趙新巖向記者分享了一個香料產業的案例。一種需要15萬畝花田種植一年產出的香料提取物,若改用生物合成的方法,只需在培養皿中5天便可獲得。目前,公司已完成了香紫蘇醇—香紫蘇內酯的量產,如果一切順利,下一步即可合成出被稱為“香料之王”的降龍涎醚。


與IT工作者需要算力支撐一樣,生物開發者亟需高通量、低成本的“開發工具”,“海量”是他們面臨的最大難題。郭昊天表示,正如計算機算力的提升帶動了人工智能產業的第三次浪潮,“生物算力”的大幅提升,將促進合成生物學的突飛猛進。


為實現未來點“碳”成金、點“糖”成金的產業圖景,不少生物開發者不約而同地將事業起步定位在提供“生物算力”上。今年6月,小熊貓生物上線了可提供百萬級蛋白質重組的云端實驗室服務,該服務比國際通用工具高了6個數量級,成本只有普通工具的百分之一。


童垚俊則開發了放線菌領域全球功能最完善的CRISPR遺傳操作工具箱,覆蓋了基因敲除、敲入、敲低、單堿基替換和組合編輯等幾乎所有DNA遺傳操作需求,將原本兩個多月敲除一個基因的操作縮短到十余天,同時效率提高一個數量級。目前這套工具箱已無償分享給了美國勞倫斯伯克利國家實驗室、伯克利大學、康奈爾大學等全球百余家研究單位使用。


參考資料:


鄒全明,石云。超級細菌疫苗研究進展 [J]. 第三軍醫大學學報, 2016, 38 ( 7)


劉媛媛,石向前,呂憲峰。微生物藥物的合成生物學研究進展當代化工研究 [J].2021,(17)


李曉杰,宋旭。超級細菌及其防治策略.


鄒全明,曾浩。超級細菌疫苗研究的挑戰與策略 [J]. 第三軍醫大學學報, 2019, 41 ( 19)


袁盛凌,王艷春,劉純杰。合成生物學助力應急疫苗研制 [J]. 生物技術通訊. 2017,28 (01)


文章來源: 生輝,文匯網

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